AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果发布

2020年美国胃结核病学术研究协亦会(AACR)年亦会由线下改以线上，于4翌年27日-28日和6翌年22日-24日分两次举办。大亦会之前，北京大学的医院陆明名誉教授都是其学术研究团队出炉了和黄医药自主研发的口服酪氨酸酪氨酸抗病毒（TKI）索凡替尼（surufatinib）联合行动凯尔科克单外用（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4型单克隆外用体）外科手术更早单独突起的Ⅰ期外科学术研究结果（Abstract # 9563）。

学术研究推测，在起因发展过程之前，间歇性肺部降解与的重大突破、转移、抗病毒奔逃和耐药性密切之外[1,2]，外用肺部降解外科手术必需阻断获取养分，“活埋”。然而，外用肺部外科手术也亦会有“失利”的时候，即有些病人亦会起因外用肺部外科手术耐药性。近年有学术研究推测，集落性刺激突变-1复合物（CSF-1R）必需使之外上皮细胞会（TAM）向M2型（参加抗病毒可抑制、促突起依赖性）电磁辐射，通气微环境至抗病毒可抑制静止状态，导致细胞会成功实现“奔逃”。可见，在外用过程之前，稳住微环境的抗病毒可抑制静止状态，对于更是有效领军地可抑制发展至关重要。

索凡替尼是一种新型口服酪氨酸酪氨酸抗病毒（TKI），很强外用肺部降解和抗病毒通气双重活性，其依赖性必要是：通过可抑制肺部上皮细胞生长突变复合物（VEGFR 1/2/3）和成细胞分化会生长突变复合物（FGFR 1）来可抑制初中生肺部降解；还可通过可抑制CSF-1R，减极少M2型TAM，加强MS对细胞会的抗病毒接收者（所示1）。

所示1 索凡替尼的外用双重依赖性必要

体外实验显示，索凡替尼可抑制各抗肿瘤的半可抑制浓度（IC50）较高，意味着索凡替尼与各抗肿瘤高特异性结合，可抑制依赖性强，外用强（所示2）[3]。

所示2 索凡替尼可抑制各抗肿瘤的IC50

基于独有的外用双重必要，索凡替尼很强全面的外用活性。多项正在透过的外科试验均属实，索凡替尼在神经肾上腺、胆道结核病以及其他多种单独突起（包含胃结核病、甲状腺结核病、非小细胞会肺结核病等）颇具潜力的及极佳的安全性。

除了单药外科手术，索凡替尼与抗病毒外科手术的联合行动广泛应用也在探求之前。动物实验显示，在小鼠肠结核病CT26模型之前，与单独用药比起，索凡替尼联合行动PD-L1或PD-1单外用亦可增强外用，缩短小鼠猎食星期[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期外科学术研究（索凡替尼联合行动凯尔科克单外用外科手术更早单独突起）的推展奠定了基础，索凡替尼与凯尔科克单外用联合行动广泛应用在更早单独突起之前很强一定的广泛应用潜力。

学术研究方法有

学术研究的主要站起是评论者索凡替尼联合行动凯尔科克单外用首次给药后28天内的抗生素上限毒性（DLTs），以探求最大耐受抗生素（MTD），已确定Ⅱ期推荐抗生素（RP2D）。次要站起为评估外科手术的前提减缓领军（ORR）、无重大突破猎食期（PFS）、总猎食期（OS）和癌症控制领军（DCR），并精确测量索凡替尼和凯尔科克单外用的药代动力学（PK）。

抗生素下坡队列（n=16）采用传统的“3+3”抗生素递增新设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg口服，每日1次），已确定MTD；抗生素扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg口服，每日1次），促使评估联合行动可行性的安全性和（所示3）。

所示3 学术研究新设计

学术研究结果

学术研究纳入的突起种一般来说多，病人成年人范围广：截至2020年4翌年10日，学术研究共纳入30亦然更早单独突起病人，大多数为神经肾上腺（neuroendocrine neoplasms，NENs），包含神经肾上腺突起（neuroendocrine tumor，NET）和神经肾上腺结核病（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还纵观结直肠结核病（colorectal carcinoma，CRC）、胃结核病（gastric adenocarcinoma，GC）、食管鳞结核病（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和结核鳞状细胞会结核病（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个突起种（所示4）。其之前，NET 8亦然（G1/G2级4亦然，G3级4亦然）、NEC 13亦然、CRC 4亦然（其之前1亦然丧母高度微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2亦然、EC 2亦然、MSCC 1亦然。

病人均为既往标准规范外科手术不能给与或无有效领军外科手术可行性的不可切掉的结核或局部更早胃结核病病人，给与不必要线外科手术，其之前7亦然给与过外用肺部降解外科手术，但都未给与索凡替尼或抗病毒缓冲区抗病毒外科手术。

所示4 入两组病人的孔径特征和癌症诊断情况

索凡替尼（250mg）联合行动凯尔科克单外用很强极佳的安全性和持续性。索凡替尼250mg抗生素两组的≥3级外科手术之外妨碍事件（TEAEs）起因领军最较高300mg两组（25.0% vs 58.3%）。抗生素变更后，索凡替尼250mg两组的TEAEs相当大最较高200mg和300mg两组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）联合行动凯尔科克单外用在各个单独突起之前都很强相当大的外用活性。在29亦然可评估的病人之前，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg比起，索凡替尼250mg抗生素两组病人的猎食受益更是好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病人的受益尤为相当大，此外还有1亦然EC、1亦然CRC和1亦然MSCC病人赢得PR（所示5）。现今，30%（10/30）的病人仍在外科手术之前。

所示5 目标病灶最佳催化瀑布所示

总结

总体来看，对于更早单独突起，尤为是NENs病人，索凡替尼联合行动凯尔科克单外用很强令人鼓舞的外用活性，且持续性极佳，没有检视到预计外的安全信号。Ⅰ期学术研究得出，索凡替尼RP2D为250mg/天。现今，索凡替尼联合行动凯尔科克单外用外科手术单独突起的Ⅱ期多之前心外科学术研究（NCT04169672）已重启，学术研究结果值得期盼。

陆明名誉教授学术研究解释

从Laboratory到外科：验证索凡替尼与凯尔科克单外用来透过外用依赖性

近年，抗病毒外科手术在学术研究广泛应用领域赢得重大重大突破。现今，通过PD-L1、等位基因负荷（TMB）和微卫星静止状态等生物；也寻觅抗病毒外科手术受益的潜在成年人是学术研究同类型。然而这部分受益成年人仅约%所有病人的20%，其余约80%的病人给与抗病毒外科手术能否受益，如何受益，是外科的重要探求方向。

除了自身，微环境也亦会影响MS抗病毒功用。如何通过通气微环境的抗病毒细胞会（包含淋巴细胞会和上皮细胞会等）功用，加强抗病毒可抑制状况，从而增强抗病毒缓冲区抗病毒的，是现今欧美外外科共同关注的问题。而PD-1单外用联合行动其他疗法，包含外用肺部外科手术、化疗以及其他特异性抗生素，下半年解决这一难题。

现今，PD-1单外用联合行动小分子外用肺部抗生素是最有前景的外科手术可行性之一。索凡替尼是一种很强外用肺部降解-抗病毒通气双重外用依赖性必要的新型口服TKI，一方面可以通过可抑制VEGFR 1/2/3和FGFR 1阻断肺部降解；另一方面还能可抑制CSF-1R，通过通气TAM，加强MS对细胞会的抗病毒接收者。日本的REGONIVO学术研究之前，瑞戈非尼也是一种口服多抗肿瘤的多酪氨酸抗病毒，与纳武利尤单外用联合行动表现出来透过外用优点。

学术研究成果猜测，索凡替尼/瑞戈非尼联合行动PD-1/PD-L1单外用的来透过依赖性显然与CSF-1R抗肿瘤有关。在微环境之前，CSF-1必需与其招募来的TAM表达的CSF-1R结合，可抑制抗病毒细胞会对的识别和抗病毒催化。可抑制CSF-1必需无视TAM导致的抗病毒可抑制，加强PD-1单外用治果，增强整体的外用。外科前学术研究显示，索凡替尼联合行动PD-1单外用的相当大优于单药外科手术。基于此，学术研究成果将这种联合行动可行性投入外科试验，即本项Ⅰ期外科学术研究——这是一个从Laboratory到外科的探求过程。

学术研究成年人范围更是广泛，探求外用肺部联合行动抗病毒外科手术在更是多一般来说病人之前的

与此项学术研究类似，REGONIVO学术研究也是外用肺部联合行动抗病毒外科手术用于单独突起的学术研究，但其结果的重复性还有待验证。我们亦会概要REGONIVO学术研究，但未来会未必考虑与之透过对比。外用肺部与抗病毒外科手术联合行动的来透过必要尚为未学术研究透彻，还无需透过更是多的外科试验加以探求。

在入两组成年人方面，REGONIVO学术研究纳入的是既往给与过外科手术的更早GC和CRC病人。与REGONIVO学术研究比起，本学术研究病人成年人覆盖面积更是广泛，包含NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期学术研究结果为基，对Ⅱ期学术研究充满信心

此项Ⅰ期学术研究的学术研究目标包含两方面。第一，已确定RP2D，选择最佳的索凡替尼抗生素高强度。第二，初步检视索凡替尼与凯尔科克单外用联合行动可行性在各种更早单独突起之前的治果。

学术研究分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个抗生素两组。在安全性方面，索凡替尼250mg抗生素两组的TEAEs起因领军更是较高，病人在≥3级TEAEs和抗生素变更后的TEAEs起因方面均表现出较好的持续性在方面，索凡替尼250mg两组的极佳，7亦然病人达到PR，包含NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典型类结核病（LAC）。基于以上信息，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期学术研究的推荐抗生素。尽管Ⅰ期学术研究纳入病人的生产量较极少，但所赢得的结果为全面性Ⅱ期学术研究备有了很多概要，也增强了学术研究成果推展Ⅱ期学术研究的信心。

期盼促使学术研究为联合行动可行性外科有待凸显证据

本项Ⅰ期学术研究结果的出炉令人振奋，在外科手术安全性和适应证方面为下一步的Ⅱ期扩充样本量学术研究备有概要。现今，索凡替尼联合行动凯尔科克单外用外科手术更早单独突起的全国多之前心Ⅱ期外科学术研究并未重启，并开始其后入两组病人，期盼Ⅱ期学术研究必需就该可行性的外科有待备有更是多的证据。

本项Ⅰ期学术研究结果证明，索凡替尼与凯尔科克单外用联合行动广泛应用，很强相当大的外用。既往在肝结核病、黑色素突起等之前的学术研究也属实，抗病毒微环境通气之外的特异性抗生素与抗病毒外科手术联合行动广泛应用，必需展现1+1＞2的外用活性。这为特异性+抗病毒外科手术用于广泛应用领域备有了更是多的思路。然而现今外科对于二者联合行动的来透过外用必要认识尚为不全面，还无需更是多的基础学术研究透过有系统探求。

初步探求赢得成果，扩充样本量Ⅱ期学术研究稳步阻截

此项学术研究最大的局限性在于，Ⅰ期学术研究只是探求性学术研究，主要是为全面性学术研究做准备。下一步学术研究计划是透过扩充样本量的Ⅱ期外科学术研究，主要检视联合行动外科手术的癌症控制情况和病人猎食星期。现今已在欧美5家学术研究之前心并未重启，下半年很快完成病人入两组。

注解：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187