Science：癌症免疫疗法另行靶点——VISTA

虽然机体需强大的病原体来抵促接种，但生物体也只能控制这种化学反应的低压，以免对健康秘密组织带来伤害。在过去10年里，加拿大科学界Randolph Noelle耶鲁大学一个团队从未断定了许多被生物体用来“恶化”病原体的分子。不过，尽管这些被称为“负功能性安全地缓冲系数”的分子一般来说是有益的，能够通过缓冲T蛋白质对自身促原的病原体来允许胃溃疡的工业发展，但它们也亦会像“车轮”一样允许生物体对癌蛋白质的攻击。VISTA就是这类负功能性安全地缓冲系数中都的一种, 在帕金森氏症免疫诱发中都起着关键效用。

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与此前被断定的其它在重置的T淋巴蛋白质上对此的负功能性安全地缓冲系数多种不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白质上对此的诱发功能性介导。此前已有证据推论，敲除VISTA蛋白质亦会大幅度上调T蛋白质诱导的促免疫力。

在1月初17日除此以外发表文章于Science华尔街日报上的一项研究社会活动中都，Noelle耶鲁大学一个团队进一步实地调查了VISTA在持续naïve T蛋白质心碎和持续性上都的功能[1]。

研究社会活动断定，VISTA的蛋白质缺失亦会引发naïve T蛋白质亚群的更进一步产于：心碎（不社交活动）亚群显著增大，记忆样抑制T蛋白质亚群增高。在缺乏固有VISTA对此的只能，naïve T蛋白质在表型遗传和转录水准观感为亦会对T蛋白质介导和蛋白质系数诱发产生更强的号召。VISTA蛋白质缺失或用促体阻塞VISTA亦会引发促原特异功能性T蛋白质显著扩增以及持续性功能性降低。不过，在炎症有条件下，VISTA在促原特异功能性T蛋白质上的对此降低，其允许 naïve T蛋白质号召的意志力亦会消失。研究社会活动者们认为，这些断定推论，VISTA是naïve T蛋白质一个鲜明的负功能性安全地介导。

Noelle耶鲁大学对此，VISTA可能是缓冲帕金森氏症和胃溃疡缺陷疾病中都病原体一个有价值的促癌本品。就像其它负功能性安全地缓冲系数一样，在帕金森氏症中都阻塞VISTA可能亦会增强宿主产生促特异功能性病原体的意志力。

事实上，现阶段，已有靶向VISTA的本品进到化学疗法社会活动阶段，如CA-170。

CA-170是一款自由选择功能性靶向PD-L1和VISTA的口服分子结构双重拮促剂。根据其游戏公司之一Curis官网解说，VISTA与PD-L1具有相似的本体，两者都是T蛋白质功能的有效诱发系数。此前已有动物研究社会活动推论，PD-1/PD-L1相互效用以及VISTA的联合阻塞可改善某些模型中都的促化学反应[2]。医学前数据资料辨识，CA-170在多种模型中都观感不止了相近PD-1或VISTA促体的促效用，且毒理学研究社会活动推论其是安全的。

2月初6日，Curis年初，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机研究社会活动，在约240事例非鳞状非小蛋白质肺癌(nsNSCLC)病变中都指标CA-170联合放化疗的。本年，Aurigene曾在EMSO上发表文章CA-170疗法多种类型（以外nsNSCLC）病变的IIa期“篮子研究社会活动”的医学数据资料。研究社会活动结果辨识，与各种PD -1/PD-L1促体相比，CA-170在nsNSCLC病变中都辨识不止了良好的安全功能性和有效功能性。数据资料反对CA-170意味著成为nsNSCLC的疗法自由选择。

除了分子结构CA-170，Curis还在月初份1月初从ImmuNext公司赢取了研发和商业化用于帕金森氏症疗法的VISTA促体的代理商全球公民权，以外ImmuNext的压过化合物CI-8993（此前为JNJ-61610588）——一款处于医学阶段的VISTA哌。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen合作研发。2016年，Janssen启动了CI-8993的化学疗法社会活动，在Ia期试验中都指标其疗法更早实体瘤的安全功能性、药代物理功能性质和药效学。研究社会活动招募了12事例病变，其中都1事例病变不止现了与蛋白质系数释放囊肿之外的口服允许副效用。此后，Janssen自由选择就此结束研究社会活动，ImmuNext更进一步赢取了对CI-8993的主动权。根据除此以外的协议，Curis方案在2020年更进一步启动CI-8993的Ia/Ib期研究社会活动。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源物），最早于2011年3月初由Noelle耶鲁大学一个团队断定。发表文章于Journal of Experimental Medicine华尔街日报上的学术论文推断出，VISTA是负缓冲T蛋白质化学反应的一种新型免疫缓冲分子，可能在胃溃疡的工业发展以及帕金森氏症免疫监视中都展现出着效用[3]。年末7月初，耶鲁大学展厅衡教授一个团队在The Journal of Immunology华尔街日报上发表文章的一项研究社会活动称，他们断定了PD-1H（此后被推论也就是VISTA），且推论，PD-1H在肠道多种秘密组织（以外脑部、肺部、大脑、肺、肌肉、脑部、腹腔等）中都以及造血蛋白质很薄尤其对此[4]。

此后，陆续有与VISTA（PD-1H）之外的研究社会活动发表文章。两三年前，思坦维在研发PD-1促体的同时追捧到了VISTA（PD-1H）这个免疫缓冲分子，并启动之外促体的共同研发。然而，由于此前一直未检验不止VISTA（PD-1H）的配体或介导，针对该促癌本品的本品共同研发社会活动受到了一定的阻碍。不过，近两年，科学界们引述了一些之外进展。事例如，2018年9月初，来自R&D Systems公司的研究社会活动人员旋即引述了VISTA（PD-1H）的配体——VSIG‐3，且推论VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通道诱发人类T蛋白质功能[5]。而2019年10月初，来自BMS的一个团队在一篇Nature学术论文中都推断出，VISTA（PD-1H）在酸功能性pH有条件下（如微周围环境中都一样）自由选择功能性地参予和诱发T蛋白质，而VISTA胞外域边缘的多个组氨酸(histidine)残基诱导其与粘性和共诱发介导（adhesion and co-inhibitory receptor）P自由选择素在外膜配体-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。研究社会活动还推论，在酸功能性周围环境下自由选择功能性阻塞VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互效用的促体都能在体内逆转VISTA诱导的免疫诱发[6]。

除了这些断定，展厅衡教授及其合作者月初份1月初在PNAS华尔街日报上发表文章了一项关键成果，推断出了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体本体（清晰度1.9 Å），并信息化研究社会活动了VISTA(PD-1H)形态本体对其功能的贡献，这些断定对之后的本品共同研发具有关键指导意义[7]。

整体来说，尽管不像PD-1一样炙手可热，但VISTA（PD-1H）应亦会越发受追捧，且是一个有意思的促癌本品。前期研究社会活动辨识，靶向VISTA（PD-1H）的促体结合位点多种不同可能亦会带来实质上相反的两种结果，一种是抑制VISTA（PD-1H）诱发病原体，另一种是诱发VISTA（PD-1H）抑制病原体。对VISTA（PD-1H）配体或介导的认识越发清晰将有利于更进一步的本品共同研发。是不是该促癌本品再次能不能成药，要取决于能否筛选不止“合适的促体”。尽管现阶段这一领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）促体既有疗法胃溃疡缺陷疾病的潜力（必需：展厅衡教授一个团队2019年12月初发表文章在Science Translational Medicine上的一篇研究社会活动断定，给溶血性模型肠道麻醉PD-1H激动功能性促体后，肠道不仅胃癌时间延迟，皮肤疾病也得以恶化[8]），也有促的希望，因此，是一个有一点继续探险和跟进的促癌本品。

之外学术论文：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

参考资料：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（举事例来说：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（举事例来说：Science）

3# 涎腺腺样囊功能性癌中都cyclin+D1、p27、Ki67对此的研究社会活动

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（举事例来说：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（举事例来说：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（举事例来说：ImmuNext）

7# 展厅衡一个团队连发两文引述PD-1H免疫诱发通道在胃溃疡病中都的效用